b (1086)

دانشگاه آزاد اسلامي
واحد رشت
دانشکده علوم پايه
گروه علمي شيمي
پايان نامه تحصيلي براي اخذ درجه کارشناسي ارشد
رشته شيمي گرايش آلي
عنوان پايان نامه:
مطالعه وابستگي کمي ساختار – فعاليت سري پيريميدينو پيريميدين ها به عنوان داروهاي ضد ديابت
استاد راهنما:
جناب آقاي دکتر قاسمي
نگارش:
ساناز طريق ازلي
زمستان 1392
تقديم به خانواده عزيزم
که تمام تجربه هاي يکتا و زيباي زندگي ام مديون حضور سبز آنهاست .
تشکر و سپاسگزاري :
سپاس خداوندي را که سخنوران از ستودن او عاجزند و حسابگران از شمارش نعمت هاي او ناتوان .
برخودم واجب مي دانم تا از استاد راهنماي ارجمند جناب آقاي دکتر قاسمي که در همه وقت جوابگوي مشکلات من بودند و بار علمي بي نظير شان را از اينجانب دريغ نکردند کمال تشکر را داشته باشم .
فهرست مطالب
عنوانصفحه
چکيده1
فصل اول-مقدمه
1-1 مقدمه3
2-1 ديابت3
1-2-1 تاريخچه ديابت4
2-2-1 انواع ديابت4
1-2-2-1 ديابت نوع اول5
2-2-2-1 ديابت نوع دوم5
3-2-2-1 ديابت بارداري6
3-2-1 چگونگي تشخيص ديابت6
4-2-1 درمان ديابت7
5-2-1 درمان دارويي ديابت7
1-5-2-1 آکاربوز8
2-5-2-1 متفورمين8
3-5-2-1 پيوگليتازون9
4-5-2-1 رپاگلينايد9
5-5-2-1 انسولين10
6-2-1 علائم و نشانه هاي ديابت10
7-2-1 مراقبت از پاي ديابتي10
8-2-1 ديابت در جهان11
9-2-1 کتوهگزوکيناس12
3-1 طراحي دارو12
1-3-1 QSAR13
2-3-1 مقايسه QSAR متداول با QSAR سه بعدي13
3-3-1 فرايند QSAR14
4-3-1 توصيف کننده ها14
4-1 رگرسيون خطي چند گانه15
5-1 حداقل مربعات جزيي16
6-1 رگرسيون اجزاي اصلي16
7-1 الگوريتم ژنتيک16
4-8-1 شبکه عصبي مصنوعي17
1-8-1 کاربرد شبکه عصبي مصنوعي18
فصل دوم-بحث ونتيجه گيري
1-2 هدف تحقيق20
2-2 روش کار20
1-2-2 استفاده از نرم افزار Hyperchem20
2-2-2 استفاده از نرم افزار گوسين20
3-2-2 استفاده از نرم افزار Dragon20
4-2-2 استفاده از نرم افزار SPSS21
5-2-2 استفاده از نرم افزار MATLAB21
3-2 محاسبات ترکيبات هدف IC50 مربوط به خانواده پيريميدينوپيريميدينز21
4-2 نتيجه گيري کلي32
فصل سوم-جداول
پيوست يک (جداول)34
فصل چهارم-نمودارها
پيوست دو (نمودارها)105
منابع111
فهرست جداول
عنوانصفحه
جدول 1-1- پيش بيني ابتلا به ديابت7
جدول3-1- ساختار مربوط به مشتقات:35
جدول3-2. مقادير عددي پارامتر RMSE با روشGA براي لايه هاي فرد در همبستگي 3/037
جدول3-3. مقادير عددي پارامتر RMSE با روشGA براي لايه هاي زوج در همبستگي 3/037
جدول3-4. مقادير عددي پارامتر RMSE با روش GA براي لايه هاي فرد در همبستگي 4/037
جدول3-5. مقادير عددي پارامتر RMSE با روشGA براي لايه هاي زوج در همبستگي 4/037
جدول3-6. توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي همبستگي با هدف 3/038
ادامه جدول6. توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي همبستگي با هدف 3/039
جدول3-7. توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي همبستگي با هدف4/040
جدول3-8. پارامترهاي بدست آمده با روش GA-stepwise MLR براي لايه هاي فرد درهمبستگي 3/041
جدول3-9. پارامترهاي بدست آمده با روش GA-stepwise MLR براي لايه هاي زوج درهمبستگي 3/041
جدو3-10. پارامترهاي بدست آمده با روش GA-stepwise MLR براي لايه هاي فرد درهمبستگي 4/041
جدول3-11. پارامترهاي بدست آمده با روش GA-stepwise MLR براي لايه هاي زوج درهمبستگي 4/041
جدول3-12. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 2 42
جدول3-13. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 3 43
جدول3-14. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با GA-stepwise MLR براي لايه 4 همبستگي با هدف 3/044
جدول3-15. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 5 45
جدول3-16. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روشGA-stepwise MLR براي لايه 6 46
جدول3-17. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 7 47
جدول 18. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 8 48
جدول3-19. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 9 49
جدول3-20. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 10 50
جدول3-21. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 11 51
جدول3-22. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 12 52
جدول3-23. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 2 53
جدول3-24. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 3 54
جدول3-25. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 4 55
جدول3-26. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 5 56
جدول3-27. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 6 57
جدول28. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 7 58
جدول29. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه8 59
جدول3-30. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 9 60
جدول3-31. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 10 61
جدول3-32. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 11 62
جدول3-33. مقادير عددي توصيفگرهاي انتخاب شده با روش GA-stepwise MLR براي لايه 63
جدول3-34. پارامترهاي بدست آمده با روش PLS براي همبستگي هاي مختلف64
جدول3-35. پارامترهاي بدست آمده با روش GA-PLSبراي همبستگي 3/0 براي لايه هاي مختلف64
جدول3-36. پارامترهاي بدست آمده باروش GA-PLS براي همبستگي 4/0 براي لايه هاي مختلف65
جدول3-37. پارامترهاي بدست آمده با روش PCRبراي همبستگي هاي مختلف65
جدول3-38. پارامترهاي بدست آمده با روش GA-PCR براي همبستگي 3/0 براي لايه هاي مختلف66
جدول3-39. پارامترهاي بدست آمده باروشGA-PCR براي همبستگي 4/0 براي لايه هاي مختلف66
جدول3-40. مقادير عددي پارامتر RMSEبا روش GA-ANN براي لايه هاي فرد وهمبستگي 3/067
جدول3-41. مقادير عددي پارامتر RMSE با روش GA-ANN براي لايه هاي زوج وهمبستگي 3/067
جدول3-42. مقادير عددي پارامتر RMSE با روش GA-ANN براي لايه هاي فرد وهمبستگي 4/067
جدول3-43. مقادير عددي پارامتر RMSE با روش GA-ANN براي لايه هاي زوج وهمبستگي 4/067
جدول3-44. مقادير عددي پارامتر RMSE و R2با روش جک نايف براي لايه هاي فرد وهمبستگي 3/067
جدول3-45. مقادير عددي پارامتر RMSE وR2 با روش جک نايف براي لايه هاي زوج وهمبستگي 3/068
جدول3-46. مقادير عددي پارامتر RMSE وR2 با روش جک نايف براي لايه هاي فرد وهمبستگي 4/068
جدول3-47. مقادير عددي پارامتر RMSE وR2 با روش جک نايف براي لايه هاي زوج وهمبستگي 4/068
جدول3-48. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-2 و 69
جدول3-49. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-3 و 69
جدول3-50. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-4 و 70
جدول3-51. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-5 و 70
جدول3-52. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-6 و 71
جدول3-53. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-7 و 71
جدول3-54. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-8 و 72
جدول3-55. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-9 و 72
جدول3-56. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-10و 73
جدول3-57. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-11و 73
جدول3-58. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-12و 74
جدول3-59. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-2 و 74
جدول3-60. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-3 و 75
جدول3-61. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-4 و 75
جدول62. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه1-5و 76
جدول3-63. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-6 و 76
جدول3-64. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-7و 77
جدول3-65. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-8و 77
جدول3-66. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-9 و 78
جدول3-67. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ??براي لايه 1-10و 78
جدول3-68. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-11و 79
جدول3-69. مقادير عددي از مشاهداتlog (1/IC50) ، پيش بيني جک نايف و ?? براي لايه 1-12و 79
جدول3-70. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشPCR ، ?? وانحراف براي همبستگي با هدف3/080
جدول3-71. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PCR ، ?? و انحراف براي همبستگي با 80
جدول3-72. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روش GA-PCR، ?? و انحراف براي همبستگي با 81
جدول73. مقاديرعددي مشاهدات، پيشبيني باروشGA-PCR ، ?? وانحراف براي همبستگي باهدف 3/0 81
جدول3-74. مقاديرعددي مشاهدات، پيش بيني باروشGA-PCR ، ??وانحراف براي همبستگي باهدف 3/0 82
جدول3-75. مقاديرعددي مشاهدات،پيش بيني باروشGA-PCR ، ?? وانحراف براي همبستگي باهدف 3/0 82
جدول3-76. مقاديرعددي مشاهدات، پيش بيني باروشGA-PCR ، ?? وانحراف براي همبستگي باهدف 3/0 83
جدول77. مقاديرعددي مشاهدات، پيش بيني باروشGA-PCR ، ?? وانحراف براي همبستگي باهدف 3/0 83
جدول3-78. مقاديرعددي مشاهدات، پيش بيني باروشGA-PCR ، ?? وانحراف براي همبستگي باهدف 3/0 84
جدول3-79. مقاديرعددي مشاهدات، پيش بيني باروش GA-PCR، ??وانحراف براي همبستگي باهدف 3/0 84
جدول3-80. مقاديرعددي مشاهدات،پيش بيني باروشGA-PCR ، ?? وانحراف براي همبستگي باهدف 0.3 85
جدول3-81. مقاديرعددي مشاهدات،پيش بيني باروشGA-PCR ، ??وانحراف براي همبستگي باهدف 3/0 85
جدول3-82. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشPCR ، ?? وانحراف براي همبستگي با هدف 4/086
جدول 3-83. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PCR ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف4/0 86
جدول3-84. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روش GA-PCR، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 87
جدول4-85. مقاديرعددي مشاهدات،پيش بيني باروشGA-PCR ، ?? وانحراف براي همبستگي باهدف 4/0 87
جدول3-86. مقاديرعددي مشاهدات، پيش بيني باروشGA-PCR ، ??وانحراف براي همبستگي باهدف 4/0 88
جدول3-87. مقاديرعددي مشاهدات، پيش بيني باروشGA-PCR ، ??وانحراف براي همبستگي باهدف 4/0 88
جدول3-88. مقاديرعددي مشاهدات،پيش بيني باروشGA-PCR ، ??وانحراف براي همبستگي باهدف 4/0 89
جدول3-89. مقاديرعددي مشاهدات،پيش بيني باروشGA-PCR ، ??وانحراف براي همبستگي باهدف 4/0 89
جدول3-90. مقادي رعددي مشاهدات، پيش بيني باروشGA-PCR ، ?? وانحراف براي همبستگي باهدف 4/0ب90
جدول3-91. مقاديرعددي مشاهدات، پيش بيني باروشGA-PCR ، ?? وانحراف براي همبستگي باهدف4/090
جدول3-92. مقاديرعددي مشاهدات، پيش بيني باروش GA-PCR، ?? وانحراف براي همبستگي باهدف 4/0 91
جدول3-93. مقاديرعددي مشاهدات، پيش بيني باروش GA-PCR، ??وانحراف براي همبستگي باهدف4/0 91
جدول3-94. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشPLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 3/092
جدول3-95. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف3/0 92
جدول3-96. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 3/0 93
جدول3-97. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روش GA-PLS، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 3/0 93
جدول3-98. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 3/0 94
جدول3-99. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 3/0 94
جدول3-100. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 3/0 95
جدول3-101. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روش GA-PLS، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 3/0 95
جدول3-102. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روش GA-PLS، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 3/0 96
جدول3-103. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روش GA-PLS، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 3/0 96
جدول3-104. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 3/0 97
جدول3-105. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 3/0 97
جدول 3-106. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشPLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/098
جدول 3-107. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 98
جدول 3-108. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 99
جدول 3-109. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 99
جدول 3-110. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 100
جدول 3-111. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 100
جدول 3-112. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 101
جدول 3-113. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 101
جدول 3-114. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 102
جدول 3-115. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 102
جدول3-116. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روشGA-PLS ، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 103
جدول 3-117. مقادير عددي مشاهدات، پيش بيني با روش GA-PLS، ?? و انحراف براي همبستگي با هدف 4/0 103
جدول3- 118. توصيفگرهاي انتخاب شده از روش GA-ANN براي همبستگي با هدف 3/0104
جدول3-119. توصيفگرهاي انتخاب شده از روش GA-ANN براي همبستگي با هدف 4/0104
فهرست نمودارها
عنوانصفحه
نمودار4-1. نمودار بدست آمده از روش GA-ANN براي همبستگي با هدف 3/0106
نمودار4-2. نمودار بدست آمده از روش GA-ANN براي همبستگي با هدف 4/0106
نمودار4- 3 بدست آمده از روش stepwiseMLR با همبستگي3/0107
نمودار 4-4 بدست آمده ازروش stepwiseMLRبا همبستگي 3/0107
نمودار4- 5 بدست آمده ازروش stepwiseMLR با همبستگي 4/0108
نمودار4- 6. بدست آمده ازروش stepwiseMLR با همبستگي 4/0108
نمودار4- 7-نمودار GA لايه12 همبستگي 3/0109
نمودار4- 8-نمودار GA لايه 8 همبستگي 3/0109
نمودار4-9-نمودار GA لايه 7 همبستگي 4/0109
نمودار4-10- نمودار GA لايه12 همبستگي4/0110
فهرست اشکال
عنوانصفحه
شکل 1-1- در بيماري ديابت هدف اصلي حفظ قند خون در حد طبيعي است.3
شکل 1-2- انواع ديابت6
شکل1-3- ساختارآکاربوز8
شکل1-4-ساختار متفورمين8
شکل1-5-ساختارپيوگليتازون9
شکل1-6-ساختار رپاگليتاند9
شکل1-7-پاي ديابتي11
شکل1-8- ديابت در جهان12
شکل1-9-شبکه عصبي18
چکيده
فروکتوز به آساني از غذا جذب و با استفاده ازآنزيم فراکتوکيناز در کبد متابوليزه مي شود و به عنوان کتوهگزوکيناز نيز شناخته مي شود. در اين طرح، ارتباط کمي ساختار و فعاليت (QSAR) بر روي يک سري پيريميدينو پيريميدينز از مهار کننده هاي کتوهگزوکيناز مطالعه شده است. رگرسيون خطي چندگانه (MLR)، حداقل مربعات جزئي (PLS) و رگرسيون مولفه هاي اصلي (PCR) براي مدل هاي خطي و غير خطي QSAR ايجاد و مورد استفاده قرار گرفت. با استفاده از متد هاي Ab initio (با متد DFT(B3LYP) و سري پايه 6-31G (d)) ساختار هاي بهينه از اين مشتقات را بدست آورديم. از نرم افزار هاي Hyperchem، ChemOffice و Gaussian 03W براي بهينه سازي مولکول ها و محاسبات توصيفگرهاي شيمي کوانتومي استفاده شده است. درنهايت براي آناليز داده ها از نرم افزار Unscrambler استفاده گرديد. همچنين مقادير R و R2با مدل stepwise MLR به ترتيب 9570. و 9160. بدست آمد. مدل MLR stepwise مطلوب ترين روش نسبت به ساير روش هاي آماري شناخته شد.
کلماتکليدي: بيماريديابت، ارتباطکمي ساختار و فعاليت، کتوهگزوکيناز (KHK)، پيريميدينوپيريميدينز، رگرسيون خطي چندگانه (MLR).
فصل اول
مقدمه
1-1- مقدمه
يک شرکت دارو سازي که از طراحي محاسباتي دارو استفاده مي نمايد، مانند يک شيميدان آلي است که از NMR استفاده مي کند. طراحي محاسباتي دارو اگر چه تمام مشکلات شما را حل نمي کند اما با وجود آن شما بسيار راحت تر هستيد.
طراحي يک داروي جديد کاري سخت و طاقت فرسا است. اگر ما به دنبال کسب منافع بسيار زياد از داروها نمي بوديم، هزينه هاي وسيع و تعداد زياد آزمايشي که با شکست مواجه مي شدند هر شخص منطقي را از انجام چنين کاري منصرف مي کرد. براي طراحي يک فراورده دارويي جديد، يک روش علمي خاص وجود ندارد. در عوض يک فرايند نيازمند همکاري است که در آن روش هاي موجود، و روش هاي که در لحظه و به طور مداوم اختراع مي گردند، در راستاي رسيدن به نتايج مطلوب استفاده مي شوند[1].
2-1- ديابت
ديابت شايع ترين و گران ترين بيماري غدد در جهان است و نوع قندي آن يک بيماري متابوليکي است که در سوخت و ساز قند خون اختلال ايجاد مي شود. قند خون گلوکز نام دارد. مولکولهاي قند از طريق دستگاه گوارش وارد خون شده و توسط هورموني به نام انسولين که از سلول هاي بتاي جزاير لانگرهانس لوزالمعده ترشح مي شود، به سلولهاي بدن اجازه ورود مي يابند تا در آنجا براي توليد انرژي مصرف يا ذخيره گردند. در اين بيماري يا انسولين مورد نياز وجود ندارد، يا ناکافي است و يا اينکه سلول ها نسبت به انسولين مقاومت نشان مي دهند. از اين رو افراد مبتلا به ديابت نسبت به افراد غير ديابتي نمي توانند از گلوکز به نحو احسن در سوخت و ساز بدنشان استفاده کنند. در نتيجه قند خون افراد به مقدار قابل ملاحظه اي افزايش مي يابد. اين افزايش غلظت گلوکز يا افزايش قند خون را هيپو گليسمي1 مي نامند.بالا بودن قند خون و عدم کنترل آن در دراز مدت مي تواند در همه ي اندام هاي بدن از جمله چشم، کليه، قلب و عروق خوني ايجاد اختلال نمايد. تاکنون علت بروز اين بيماري کشف نشده است ولي گمان مي رود که زمينه مساعد ژنتيکي و عوامل محيطي همچون چاقي و بي تحرکي در ابتلا به اين بيماري نقش دارد [2].
شکل 1-1- در بيماري ديابت هدف اصلي حفظ قند خون در حد طبيعي است.
1-2-1- تاريخچه ديابت:
ديابت به عنوان يک بيماري ناتوان کننده و کشنده از 2000 سال پيش شناخته شده است. در پاپيروسي از 1552 سال پيش از ميلاد، پزشکي مصري از بيماري رازآلودي نوشته است که با ادرار فراوان همراه است. آراتئوس2 پزشک يوناني که در سال 90-30 قبل از ميلاد مسيح مي زيسته است. درکنار پرادراري نشانه هاي ديگر اين بيماري مثل تشنگي دائمي و کاهش خون را ذکر کرده است. نام ديابت را نيز همين پزشک يوناني براي اين بيماري انتخاب کرده که در زبان يوناني به معني ( گذر کردن ) يا (جريان پيدا کردن) است. شيرين بودن ادرار بيماران ديابتي نيز از گذشته هاي دور روشن بود و در نوشته هاي پزشکي هندي و قانون ابن سينا به آن اشاره شده است. درستي اين نظر را بريتون جان3 رول در سال 1700 ميلادي با بخار کردن ادرار بيماران ديابتي و به دست آوردن دانه هاي متبلور قند، بيش از پيش روشن کرد. پس از اين کار جان رول بخش دوم نام بيماري ديابت شيرين که در لاتين (مليتوس)4 است به آن اضافه کرد. يکي از گام هاي اساسي در مسير کشف دانسته هاي امروزي در ديابت را پل لانگرهانس5 در سال 1869 با کشف جزاير لانگرهانس در لوزالمعده برداشت. فردريک بانتينگ6 و چارلز بار7 آزمايش هاي خود را براي کردن ماده اي در عصاره لوزالمعده که قند ادرار سگ ديابتي را کاهش مي دهد آغاز کردند. آنها سرانجام توانستند پروتئيني بنام انسولين را از لوزالمعده به دست آوردند که با تزريق آن به کودکي 14 ساله در تورنتوي کانادا، علائم ديابت کودک بهبود يافته و قند داخل ادرار وي از بين رفت. اين کشف بزرگ که به علت بروز ديابت و راه درمان آن را مشخص کرده بود جايزه نوبل سال 1923 را براي بانتينگ و همکارانش به ارمغان آورد.اين کشف نقطه عطفي در علم پزشکي خصوصا در مورد بيماري ديابت محسوب مي شود[3] [4].
2-2-1- انواع ديابت:
بيماري ديابت انواع مختلفي دارد که معمولا در هنگام تشخيص متمايز مي شوند. بنابراين تعيين نوع ديابت وابسته به شرايطي است که بيماري خودرا در هنگام بروز نشان مي دهد. در بسياري موارد، بيماران به راحتي در يکي از دسته هاي مشخص ديابت جاي نمي گيرند. مثلا فردي که دچار ديابت بارداري شده ممکن است بعد از پايان بارداري کماکان دچار ديابت باقي بماند و لذا نوع ديابت وي به نوع دوم تغيير مي يابد. ديابت انواع مختلفي دارد اما سازمان جهاني بهداشت دو گونه عمده را براي آن معرفي نموده است[2].
1-2-2-1- ديابت نوع اول ( وابسته به انسولين ):
افراد مبتلا به اين نوع ديابت 5 تا 10 درصد جمعيت ديابتي را که قبلا توسط عبارت هاي وابسته به انسولين، ديابت نوجواني شناخته مي شد تشکيل مي دهند. اين نوع ديابت ناشي از تخريب سيستم خودايمني سلولي سلول هاي بتاي پانکراس است. در حال حاضر دانشمندان دقيقا نمي دانند چه چيز سبب حمله سيستم ايمني بدن به سلول هاي بتا مي شود. اما به نظر مي رسد عواملي مثل خودايمني، ژنتيک، شرايط محيطي و يا احتمالا ويروس ها در اين امر دخالت داشته باشند. اين نوع ديابت بيشتر در کودکان و نوجوانان اتفاق مي افتد ولي ممکن است در هر سني مشاهده شود و براي درمان آن بايد فرد مبتلا تحت درمان انسولين خارجي قرار مي گيرد. معمولا بعدازاز دست رفتن 90-80 درصد از سلول هاي بتا است که هايپرگليسمي اتفاق مي افتد و ديابت ممکن است تشخيص داده شود. عموما علائم اين نوع ديابت شامل افزايش تشنگي، ادرار، گرسنگي دائمي، کاهش وزن، تاري ديد و خستگي شديد است. در صورت عدم تشخيص و درمان با انسولين بيمار مبتلا به ديابت نوع اول ممکن است به حالت خطرناک کماي ديابتي فرو رود[2]
2-2-2-1- ديابت نوع دوم (غيروابسته به انسولين):
در ديابت نوع دوم که 95-90 درصد از بيماران ديابتي را شامل مي شود بدن فرد مبتلا انسولين توليد مي کند و حتي ممکن است غلظت انسولين در خون از مقدار معمول آن نيز بيشتر باشد اما گيرنده هاي سلولي فرد نسبت به انسولين مقاوم شده و در حقيقت نمي گذارند انسولين وارد سلول شده و اعمال طبيعي خود را انجام دهد. اين بيماران براي زنده ماندن نياز به درمان دائم با انسولين خارجي ندارند.
اين نوع ديابت غالبا با عواملي چون سن بالا، چاقي، سابقه خانوادگي و کم تحرکي همراه است. بنابراين استفاده از رژيم غذائي مناسب، ورزش و رسيدن به وزن ايده آل از اهميت خاصي برخوردار است. علائم آن به تدريج بروز نموده و شامل خستگي، التيام دير هنگام زخم ها و مواردي مشابه ديابت نوع اول مي باشد. احتمال انتقال ديابت به جنين در ديابت نوع اول و دوم با هم متفاوت است. مطالعات پژوهشگران نشان داده است که اين احتمال در ديابت وابسته به انسولين 5 درصد بوده و در ديابت غيروابسته به انسولين، اگر تنها يکي از والدين مبتلا باشد به 30 درصد و درصورتي که هر دو مبتلا باشند به 50 درصد خواهند رسيد. انواع ديگري از ديابت وجود دارد که به طور خلاصه به بعضي از آنها در ذيل اشاره شده است. لازم به ذکر است که برخي افراد مي توانند علائم بيش از يک نوع ديابت را نيز داشته باشند[2].

شکل 1-2- انواع ديابت
3-2-2-1 ديابت بارداري :
اين نوع ديابت منحصرا در خانم هايي که در اواخر بارداري هستند پديدار مي گردد، اين ديابت معمولا پس از وضع حمل و به دنيا آمدن نوزاد از بين مي رود، اما احتمال بروز ديابت نوع دوم در اين افراد در 5 تا 10 سال آينده حدود 60 در صد افزايش مي يابد. حفظ وزن متعادل و داشتن فعاليت فيزيکي به اين افراد در برابرابتلا به ديابت نوع دوم کمک مي کند.عامل اين نوع بيماري هورمون هاي بارداري و يا کمبود انسولين مي باشد. امکان دارد خانم هاي مبتلا به ديابت بارداري هيچ علائمي از اين بيماري نداشته باشند[5].
3-2-1 چگونگي تشخيص ديابت:
بهترين راه براي تشخيص ديابت در کودکان و بزرگسالان به جزخانم هاي باردار، تست گلوکز خون ناشتا1 مي باشد. بدين صورت که پس از هشت ساعت ناشتا، ميزان گلوکز خون اندازه گيري شده و با يک حد بحراني مقايسه مي گردد. اگر اين تست در ساعات اوليه روز انجام گيرد، نتيجه آن بسيار معقول تر خواهد بود. روش تشخيص ديگر بيماري ديابت تست تولرانس گلوکز خوراکي 2 مي باشد. بدين صورت که دو ساعت پس از نوشيدن 250 ميلي ليتر آب حاوي 75 گرم گلوکزميزان گلوکز خون اندازه گيري شده و مشابه روش قبلي با يک حد بحراني مقايسه مي شود. به طور کلي سازمان جهاني بهداشت شرايط ابتلا به بيماري ديابت را به صورت ذيل تعيين نموده است.
جدول 1-1- پيش بيني ابتلا به ديابت
M mol/l (mg/dl ) FGBT سطح گلوکز ناشتا درM mol/l (mg/dl)OGTTسطح گلوکز پس از 2 ساعت درشرايط(110>) 1/6>(140>) 8/7>حالت طبيعي(126<) 0/7<(200<) 1/11<مبتلا به ديابت
از آنجا که ميزان گلوکز در دوران بارداري کاهش مي يابد ، بنابراين سطح بحراني براي تشخيص بيماري نيز پايين تر خواهد بود. تشخيص ديابت بارداري با روش OGTT صورت مي گيرد، با اين تفاوت که در تشخيص اين نوع ديابت،ميزان گلوکز خون را هم پيش از نوشيدن محلول حاوي گلوکز اندازه گيري نموده و هم درزمان هاي 1، 2 و3 ساعت پس از نوشيدن آن اندازه گيري مي شود[6].
4-2-1- درمان ديابت:
عليرغم پيشرفت هاي مهمي که طي ده سال گذشته صورت گرفته، هنوز هم درمان اين بيماري تا شکل ايده آل راه درازي در پيش دارد. تا بدين لحظه، راه پيشگيري و درمان قطعي بيماري ديابت براي ما پوشيده مانده است.
بطور کلي راهکارهاي کنترل و درمان ديابت عبارتند از:
تنظيم رژيم غذايي، دارو درماني، تزريق انسولين، ورزش، آموزش مراقبت از خود، پيوند لوزالمعده، پيوند جزاير لانگرهانس و سلول هاي بنيادي[7].
5-2-1- درمان دارويي ديابت:
بزرگترين راهکار براي درمان ديابت نوع دوم، افزايش توليد انسولين در سلول هاي بتاي جزاير لانگرهانس لوزالمعده مي باشد. در اين جا اسامي تعدادي از داروهاي رايج مورد استفاده به همراه ساختار و نيز مکانيزم عملکرد نمايش داده شده است. داروهاي درماني موجود هرچند که موجب بالا بردن توليد انسولين مي شوند، اما متاسفانه عوارض جانبي نامطلوبي را نيز به همراه دارند مانند هيپو گليسمي، اختلالات سيستم قلب و عروق، درد گوارش و نفخ مي باشد[8].
1-5-2-1- آکاربوز8:
آکاربوز گوارش کربوهيدرات هاي مصرفي را به تاخير انداخته و سبب افزايش کمتر غلظت خون پس از مصرف غذا مي شود. متابوليسم دارو بطور اختصاصي در دستگاه گوارش و به ويژه به وسيله باکتري هاي روده صورت مي گيرد. البته آنزيم هاي گوارشي نيز در متابولسم دارو نقش دارد. موارد منع مصرف آکاربوز در بيماري هاي کليه و کبد است[9].
شکل1-3- ساختارآکاربوز
2-5-2-1 متفورمين9 :
اين دارو مقاومت بدن نسبت به انسولين را در بيماران ديابتي کاهش مي دهد و کاهنده قند خون در درمان ديابت نوع دوم مي باشد.
موارد منع مصرف متفورمين در بيماري هاي کليه و نارسايي قلبي است[10].
شکل1-4-ساختار متفورمين
3-5-2-1 پيو گليتازون10:
اين دارو به عنوان يک ماده شيميايي قوي و انتخابي بر روي گيرنده هاي ا نسوليني در بافت هاي حساس به انسولين نظير بافت چربي، ماهيچه و کبد سبب افزايش حساسيت نسبت به انسولين و کنترل متابوليسم گلوکز مي شود[11].
شکل1-5-ساختارپيوگليتازون
4-5-2-1- رپا گلينايد11 :
اين دارو سطح گلوکز خون را با تحريک آزاد سازي انسولين از پانکراس و عمل روي سلول هاي بتاي جزاير لانگرهانس کم مي کند. دارو کانال هاي پتاسيم وابسته به ATP در غشاي سلول هاي بتا را مي بندد اين باعث دپولاريزاسيون12 شدن سلول ها و باز شدن کانال هاي کلسيمي و نهايتا انسولين ميشود[12].
شکل1-6-ساختار رپاگليتاند
5-5-2-1- انسولين13
انسولين يک ماده شيميايي پروتئيني است که توسط سلول هايي به نام سلول بتا که در جزاير لانگرهانس در لوز المعده قرار دارند توليد مي شود و وظيفه کنترل قند خون در بدن را به عهده دارند. از آنجايي که در افراد مبتلا به ديابت نوع يک، بدن انسوليني نمي سازد، اين افراد بايد انسولين مورد نياز خود را به شکل تزريقات روزانه به بدن خود برسانند. در ديابت نوع دوم که در آن انسولين به مقدار کم ترشح مي شود يا در بدن نسبت به عملکرد آن مقاومت وجود دارد، در اکثر مواقع در طي چند سال پس از تشخيص ديابت نياز به انسولين در فرد مبتلا ظاهر مي گردد و ديگر روش هاي قبلي درمان مثل قرص هاي ديابت قادر به کنترل قند خون نيستند. در ديابت حاملگي نيز به منظور کنترل قند خون از انسولين استفاده کرد. پنج نوع انسولين وجود دارد که شامل انسولين سريع اثر14، کوتاه اثر15، متوسط اثر16، طولاني اثر17 و ترکيبي18 است [13].
6-2-1- علائم و نشانه هاي ديابت :
در مراحل ابتدائي ممکن است ديابت بدون علامت باشد. بسياري از بيماران به طور اتفاقي در يک آزمايش يا در حين غربالگري شناسايي مي شوند. با بالا رفتن قند خون علائم ديابت آشکارتر مي شوند. پرادراري، پرنوشي، پرخوري، کاهش وزن با وجود اشتهاي زياد، خستگي و تاري ديد از علائم اوليه شايع ديابت است. بسياري از بيماران در هنگام تشخيص بيماري چندين سال ديابت داشته اند و حتي دچار عوارض ديابت شده اند. در کودکان دچار ديابت نوع يک علائم معمولا ناگهاني بروز مي کند، اين افراد معمولا قبلا سالم بوده و چاق نبوده اند. در بزرگسالان اين علائم معمولا تدريجي تر بروز مي کند[14].
7-2-1- مراقبت از پاي ديابتي:
ابتلا به ديابت سبب بروز عوارض گوناگون مي شود. بالا بودن قند در خون به مدت طولاني سبب بروز عوارض در اعصاب، کليه ها، چشم و رگ هاي خوني مي گردد. ديابت سبب کاهش توانايي بدن در مقابله با عفونت ها مي شود. اگر ديابت به خوبي کنترل نشود تخريب ارگان ها و اختلال در سيستم ايمني افزايش مي يابد. از جمله عوارض جدي ديابت مشکلات پاي ديابتي است[15]. مشکلات شايع مرتبط با پا در افراد مبتلا به ديابت خيلي سريع به مشکلات حاد و جدي تبديل مي شود. تخريب سيستم عصبي در فرد مبتلا به ديابت ممکن است سبب بي حسي در پاها گردد. اين تخريب مي تواند ترشح طبيعي عرق و چربي که سبب لطافت و نرمي پوست مي شوند را مختل کند. اين عوامل ممکن است منجر به ايجاد فشار غيرطبيعي برروي پوست، استخوان ها و مفاصل پا به هنگام راه رفتن گردند و اين موضوع مي تواند سبب ايجاد ترک و حتي زخم برروي پوست شوند. تخريب عروق خوني و اختلال در فعاليت سيستم ايمني به علت ديابت موجب بروز اختلال در بهبود زخم ها مي گردد.
ايجاد عفونت باکتريايي پوست بافت پيوندي ماهيچه ها و استخوان ها به دليل اختلالات ذکر شده تقويت مي شود. اين عفونت ها مي تواند به گانگرن19 بيانجامد. به دليل کاهش جريان خون آنتي بيوتيک ها نمي توانند به راحتي به محل عفونت برسند. غالبا تنها درمان پاي گانگرن شده، قطع آن عضو مي باشد. چنانچه عفونت وارد جريان خون شود، مي تواند زندگي فرد را تهديد کند.
شکل1-7-پاي ديابتي
در درمان مشکلات پاي ديابتي بايد موارد زير رعايت شود :
معاينه منظم پا توسط بيمار
جلوگيري از ايجاد جراحت با از ميان برداشتن موانع
درمان گوشه هاي ناخن
انتخاب کفش مناسب
انجام ورزش مناسب در صورت توانايي
ترک استعمال دخانيات
کنترل ديابت
درمان هاي داروئي با استفاده از آنتي بيوتيک ها
معاينه پزشکي پا حداقل يکبار در سال[16] [19].
8-2-1- ديابت در جهان:
ديابت بدليل دامنه گسترش، عوارض ترسناک وهزينه هاي پوشش پزشکي يک مشکل جهاني در حال افزايش است[17]. ديابت نوع دو به عنوان يک بيماري همه گير جديد توصيف شده است. حدود 285 ميليون نفر در سراسر جهان از اين بيماري ديابت رنج ميبرند، در سال 2030 حدود 50 درصد افزايش مي يابد و به 552 ميليون نفر پيش بيني مي شود[18]. ديابت در سراسر جهان رخ مي دهد، اما در کشورهاي توسعه يافته شايع تر است ولي انتظار ميرود تا سال 2030 اين افزايش شيوع در آسيا وآفريقا رخ دهد، دليل اين افزايش در کشورهاي در حال توسعه روند شهر نشيني، تغيير شيوع زندگي و شايد مهمترين عامل رژيم غذايي به سبک غربي است. در سال 2013 حدود 7 درصد از بيماران مبتلا به ديابت تا به حال دچار يک يا چند عوارض زير شده اند:
زخم پاي ديابتي، قطع عضو و بيماري هاي کليوي[19].
شکل1-8- ديابت در جهان
9-2-1 کتوهگزوکيناس20 KHK)):
يکي ديگر از آنزيم هاي دخيل در متابوليزم بدن که نقش مهمي در طراحي و توسعه داروهاي ديابتيک ايفا مي کند، کتوهگزوکيناز KHK نام دارد. در انسان فروکتوز بدون تغيير در روده کوچک جذب مي شود که به کبد منتقل مي شودو بالاي 50 درصد از فروکتوز جذب شده متابوليزم مي شود. کتوهکزوکيناز فرايند کتالوزوري فروکتوز را از مسير خاص به صورت فسفري کردن آن به فروکتوز 1-فسفات از طريق مصرف ATP، تشکيلAMP و توليد اسيد اوريک انجام مي دهد. گلوکوز با سرعت بالاتري نسبت به فروکتوز هيدروليز مي شود و کتوهگزوکيناز به دليل ميزان هضم بالاي فروکتوز از اهميت فراواني برخوردار است. اخيرا بيشترين مطالعات آنزيمي KHK را به دليل اين حقيقت ساده که رژيم غذايي غربي با ميزان بالاي فروکتوز و به علاوه غذا خوردن به ميزان بالا، عدم تحرک و موارد ژنتيکي، فاکتور ريسک براي ارتقاي بيماري هاي ثروتمندان مانند ديابت، فشار بالا، و درد مفصل است به خود جلب کرده است[20].
3-1- طراحي دارو:
سيستم بيولوژيک احتمالا از پيچيده ترين سيستم هاي مورد مطالعه در جهان است. تعجب آور نيست که ساختمان داروها معمولا مولکول هاي ساده هاي نيستند. ساختار بيشتر داروها، هتروسيکل با وزن مولکولي متوسط و حاوي چندين گروه عاملي است. به همين دليل گاهي تهيه وسنتز ترکيبات آلي به اندازه ي تعيين نوع ترکيباتي که بايد سنتز شوند دشوار است. آمار و ارقام زيادي وجود دارد که نشان مي دهد وارد شدن يک دارو به بازار دارويي چه مقدار هزينه در بر دارد. تخمين هاي اخير از 300 ميليون تا 7/1 ميليارد دلار متغيير است. شبيه سازي کامپيوتري براي هر ترکيب از انجام هر نوع آزمون آزمايشگاهي ارزان تر است. با توجه به صرفه ي اقتصادي، مجموعه ي وسيعي از ترکيبات اغلب در نرم افزار ها آزمايش مي شوند. بسياري از اين ترکيبات، وارد مراحل آزمون آزمايشگاهي نميگردند. در واقع، بسياري از اين ترکيبات در نرم افزار طراحي و آزمايش ميشوند اما در صورتي که نتايج محاسبات کامپيوتري ضعيف باشد، هرگز سنتز نمي گردند. پس استفاده از روش هاي محاسباتي در انتخاب ترکيبات براي انجام آزمايش عملي به اين معنا مي باشد که درصد بيشتري از ترکيباتي که مورد آزمايش عملي قرار ميگيرند ترکيبات فعالي هستند[1].
در دنياي امروز روش قديمي نشستن و خيره شدن به همه ي ساختارهاي شيميايي روي کاغذ براي سنتز و غربالگري طيف وسيعي از ترکيبات نااميد کننده است. طراحي محاسباتي دارو21 اغلب منجر به تهيه ي داده‌ها براي دهها هزار يا گاهي صدها هزار ترکيب مي شود. نرم افزار رايانه اي يک ابزار ايده آل براي طبقه بندي ، تحليل و يافتن ارتباط بين همه ي اين داده ها مي باشد. اين کاربرد آنقدر رايج شده است که مجموعه اي از ابزار ها و روش ها را که براي مديريت حجم عظيمي از داده ها به کار مي آيند در کل با نام شيمي انفورماتيک22 نام گذاري نموده اند[1].
1-3-1-: QSAR
QSAR23 مخفف واژه هاي رابطه ي کمي ساختار – فعاليت است. روش کاملا مشابه آن گاهي اوقات در شيمي فيزيک ديده مي شود کهQSPR 24 يا رابطه کمي ساختار – ويژيگي خوانده مي شود[21].
2-3-1 مقايسه QSAR متداول با QSAR سه بعدي:
QSAR از نظر مفهومي عبارت است از راهي براي يافتن معادله ي ساده اي که بتوان از آن براي پيش بيني بعضي ويژگي هاي ساختار مولکولي يک ترکيب استفاده کرد. اين کار با استفاده از نرم افزار هاي نموداري مناسب، براي پيدا کردن ضرايب معادله انجام مي شود، که اين ضرايب وابسته به ويژگي هاي مولکولي شناخته شده هستند. ويژگي هاي مولکولي در معادله ي QSAR، توصيف کننده25 ناميده مي شوند. يک توصيف کننده مي تواند هر عددي باشد که مولکول را توصيف نمايد. توصيف کننده ها مي توانند به سادگي وزن مولکولي يا پيچيدگي شاخص هاي توپولوژيکي باشند.QSAR از توصيف کننده هايي استفاده مي کند که يک واحد بوده و برخي از جنبه هاي مولکول را شرح ميدهند.QSAR سه بعدي از شبکه ي سه بعدي نقاط در اطراف مولکول استفاده مي کند، که هر نقطه ويژگي هاي مرتبط با آن، مثل چگالي الکتروني يا قدرت الکتروستاتيک را دارا ميباشد. در کل عمده ترين کاربرد QSAR متداول، براي محاسبه ويژگي هايي است که تابعي از تداخلات غير اختصاصي بين مولکول و اطراف آن مي باشد. براي اين ويژگي ها، تغييرات اندک در ساختار مولکولي باعث تغييرات کوچکي در ويژگي مي گردد. به عنوان مثال، QSAR مرسوم و متداول، روش ارجح براي محاسبه نقطه جوش، جذب سطحي روده اي غير فعال، نفوذ پذيري سد خوني مغزي، خواص تجمعي يا کوليکاتيو و….است. در مقابل، QSAR سه بعدي براي محاسبه تداخلات بسيار اختصاصي، از قبيل اتصال يک ترکيب به جايگاه فعال يک پروتيين خاص مناسب تر است[21].
3-3-1 فرايند QSAR:
مدل QSAR معادله اي براي پيش بيني برخي ويژگي هاي توصيف کننده هاي مولکولي و ضرايب آن متغيرهاي آن مي باشد. اولين قدم در ساخت يک مدل QSAR، ايجاد دسته اي از ترکيبات آموزشي به همراه فعاليت تجربي آن ها است. قدم بعدي، محاسبه ي توصيف کننده هاي ترکيبات مجموعه ي آزمايشي است. زماني که توصيف کننده محاسبه شدند، لازم است انتخاب صورت گيرد که کدام يک از آنها در مدل QSAR وارد مي شوند. از آنجايي که اغلب معادلات QSAR خطي هستند، يک ضريب همبستگي معياري کمي از اين که هر توصيف کننده چقدر فعاليت را توصيف مي کند، در اختيار مي گذارد. بنابراين، توصيف کننده داراي بيش ترين ضريب همبستگي انتخاب مي گردد. در نهايت، فعاليت دسته ي ترکيبات معتبر مي تواند پيش بيني و با فعاليت تجربي مقايسه شود[21].
4-3-1توصيف کننده ها:
اکثر مدل سازي هاي QSAR با استفاده از توصيف کننده هايي انجام ميگيرد که بسيار سريع محاسبه مي شوند. اين امر موجب ميگردد که معادله ي به دست آمده براي محاسبه بسيار سريع ويژگي هاي هزاران مولکول استفاده مي گردد. با اين حال در بعضي موارد، توصيف کننده ها از محاسبات مکانيک کوانتومي که وقت گير تر مي باشند، به دست مي آيند. توصيف کننده هاي متنوع مورد استفاده به طور کلي بر اساس اين که ساختاري، توپولوژيکي، الکتروستاتيک، هندسي، ياکوانتوم شيميايي باشند، دسته بندي مي شوند.
توصيف کننده هاي ساختاري، توصيف ساده اي از اين که در مولکول چه چيزي وجود دارد، در اختيار مي گذارند. براي مثال، وزن مولکولي به عنوان يک توصيف کننده ي ساختاري مطرح مي شود. ديگر توصيف کننده هاي ساختاري عبارتند از : تعداد هترواتم ها، تعدادپيوند هاي دوگانه و…. توصيف کننده هاي ساختاري اغلب وقتي که ويژگي در حال پيش بيني با اندازه ي مولکول تغيير مي کند، در معادلهQSAR ظاهر مي شوند.
توصيف کننده هاي توپولوژيکي26، اعدادي هستند که اطلاعاتي پيرامون نحوه ي قرارگيري پيوندها در مولکول به دست مي دهند. برخي مثال هاي آن عبارت اند از شاخص واينر27، شاخص هاي رانديک28، شاخص هاي کايرو هال29، شاخص اتصال ومحتواي اطلاعات30. از آنجا که اين توصيف کننده ها ارتباط آشکاري با ساختار مولکولي ندارند، تا اندازه اي فهم آن ها دشوار مي باشد.
توصيف کننده هاي الکتروستاتيک مقادير تکي مي باشند که اطلاعاتي پيرامون توزيع بار مولکولي را در اختيار مي گذارند. شاخص هاي قطبيت، چند قطبي ها31، و قابليت قطبش32 از جمله مثال هاي آن مي باشند.
توصيف کننده هاي ساختار هندسي33 مقادير تکي هستند که اندازه و شکل مولکول را توصيف مي کنند. زمان اينرسي، حجم مولکولي، سطح مولکولي وديگر پارامتر هايي که طول، ارتفاع و عرض را توصيف ميکنند، از مثال هاي اين نوع توصيف کننده ها مي باشند.
توصيف کننده هاي کوانتوم شيميايي34 اطلاعاتي پيرامون ساختار الکتروني مولکول به دست مي دهند. اين اطلاعات شامل انرژي HOMO وLOMO، قابليت شکست35، انرژي کل، پتانسيل يونيزاسيون، تمايل به الکترون و انرژي پروتونه شدن مي باشند[21].
پس از محاسبه توصيف‌گرهاي مختلف تعدادي از آنها به عنوان توصيف‌گرهاي مناسب براي ساخت مدل انتخاب مي شوند. اين مرحله شامل يافتن توصيف گرهاي حاوي اطلاعات مفيد است به طوري که قدرت پيش بيني مدل در سطح قابل قبولي باشد. در اين قسمت توصيف گرها به عنوان متغيرهاي مستقل وخاصيت مورد نظر به عنوان پارامتر وابسته در نظر گرفته مي شود. روش هاي مهم خطي، رگرسيون خطي چند گانه MLR))، حداقل مربعات جزيي PLS))، رگرسيون اجزاي اصليPCR))، رگرسيون خطي چند گانه MLR))وازجمله روش هاي غير خطي، الگوريتم ژنتيک وشبکه عصبي مصنوعي( ANN ) مي باشد.
4-1رگرسيون خطي چند گانه:
رگرسيون خطي چند گانه36 يکي از روش هاي معمول MLR است. در اين روش يک معادله خطي چند جمله اي توليد مي شود اما در اين معادله از همه متغيرهاي



قیمت: تومان

دیدگاهتان را بنویسید